МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСФЕДЕ3/1:20903

2.9.3. ИСПЫТАНИЕ РАСТВОРЕНИЕ ДЛЯ ТВЕРДЫХ ДОЗИРОВАННЫХ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Данное испытание предназначено для определения количества действующего вещества,

которое за определенный промежуток времени должно высвобождаться в среду растворе-

ния из твердой дозированной лекарственной формы для приема внутрь. В данной моно-

графии под единицей лекарственной формы понимают одну таблетку или одну капсулу,

или их указанное количество.

ПРИБОР

Прибор 1 (вращающаяся корзинка)

Прибор состоит из сосуда, изготовленного из стекла или другого инертного прозрачного

материала

(1)

который может закрываться; мотора, ведущего вала; цилиндрической кор-

зинки (перемешивающий элемент). Сосуд частично погружают в водяную баню соответ-

ствующего размера или нагревают с помощью подходящего устройства, например, ко-

жуха. Водяная баня или нагревательное устройство позволяют в течение испытания под-

держивать внутри сосуда температуру (37 ± 0.5) °С и постоянное плавное движение среды

растворения. Составные части прибора, а также окружающая среда, в которой прибор

расположен, не должны производить значительного движения, колебания или вибрации,

за исключением плавного вращения перемешивающего элемента. Целесообразно исполь-

зование прибора, позволяющего вести наблюдение за дозатором и мешалкой во время ис-

пытания. Сосуд должен быть цилиндрической формы, с полусферическим дном и вмести-

мостью 1 л. Высота сосуда должна быть 160 – 210 мм, внутренний диаметр - 98 ‒ 106 мм.

Стенки сосуда сверху должны иметь отогнутую кромку (фланец). Для предотвращения

испарения допускается использование подогнанной крышки

(2).

Вал должен располагаться

так, чтобы его ось находилась на расстоянии не более 2 мм от любой точки вертикальной

оси сосуда, и вращаться плавно без существенных колебаний, способных повлиять на ре-

зультаты испытания. Для выбора скорости вращения вала и поддержания ее значения в

пределах ± 4 % целесообразно использовать прибор с регулятором скорости.

Вал и корзинку перемешивающего элемента изготавливают из нержавеющей стали (типа

316 или равноценной) по спецификации, приведенной на рисунке. 2.9.3.–1.

Допускается использование корзинки с золотым покрытием толщиной около 2.5 мкм

(0.0001 дюйма). Дозированную единицу перед началом каждого испытания помещают в

сухую корзинку. Расстояние между внутренней поверхностью дна сосуда и дном корзинки

во время испытания поддерживают на уровне (25 ± 2) мм. Материал не должен сорбиро-

вать, реагировать и взаимодействовать с испытуемым образцом. При использовании

крышки в ней должны быть отверстия в количестве, достаточном для установления тер-

мометра и отбора проб.

Рисунок 2.9.3. - 1. – Прибор 1, перемешивающий элемент – корзинка

(размеры в миллиметрах)

Прибор 2 (лопастная мешалка). Используют описанную выше комплектацию Прибора

1, за исключением того, что в качестве перемешивающего элемента используют лопасть,

состоящую из собственно лопасти и вала. Вал должен располагаться таким образом, что-

бы его ось находилась на расстоянии не более 2 мм от любой точки вертикальной оси со-

суда, и вращаться плавно, без существенных колебаний, способных повлиять на результа-

ты испытаний. Вертикальная центральная линия лопасти должна проходить через ось вала

так, чтобы нижняя часть лопасти находилась на одном уровне нижней частью вала. Ло-

пастная мешалка соответствующей спецификации приведена на рисунке. 2.9.3.–2. Рассто-

яние между нижней частью лопасти и внутренней поверхностью дна сосуда во время ис-

пытания поддерживают на уровне (25 ± 2) мм. Лопасть и вал, изготовленные из металла

или подходящего инертного жесткого материала, могут представлять собой цельную кон-

струкцию. Допускается использование приспособления, состоящего из двух разъемных

частей, сохраняющихся прочно закрепленными во время испытания. На лопасть и вал мо-

жет быть нанесено защитное инертное покрытие. Перед вращением лопасти единицу ле-

карственной формы помещают на дно сосуда. Для предотвращения всплывания к единице

лекарственной формы прикрепляют небольшой кусочек инертного материала, например,

несколько витков проволочной спирали или приспособление, приведенное на рисунке

2.9.3.- 3. Допускается использование других валидированных приспособлений.

Различия в размерах А и В должны составлять не более 0.5 мм при вращении вокруг цен-

тральной оси. Отклонения могут быть ± 1.0 мм, при отсутствии других указаний.

Рисунок 2.9.3.-2. – Прибор 2, перемешивающий элемент – лопасть

(размеры в миллиметрах)

Рисунок 2.9.3.–3. – Альтернативное приспособление для погружения

(размеры в миллиметрах)

Прибор 3 (поршневой цилиндр). Прибор состоит из набора цилиндрических стеклянных

сосудов c плоским дном; набора стеклянных цилиндров, совершающих возвратно-

поступательные движения; инертных фитингов (изготовленных из нержавеющей стали

типа 316 или другого подходящего материала) и сит, изготовленных из подходящих не-

сорбирующих инертных материалов и конструированных таким образом, что они закры-

вают дно и верх цилиндров, совершающих возвратно–поступательные движения; мотора

и системы привода, приводящих в вертикальное возвратно-поступательное движение ци-

линдры внутри сосудов и, при необходимости, перемещающих их горизонтально в разных

рядах сосудов. Сосуды частично погружают в водяную баню соответствующего размера,

позволяющую поддерживать температуру (37 ± 0.5) °С во время испытания. Составные

части прибора, а также окружающая среда, в которой находится прибор, не должны про-

изводить существенного движения, колебания или вибрации, выходящих за пределы

плавного возвратно-поступательного движения цилиндров. Используют прибор с возмож-

ностью выбора скорости возвратно-поступательного движения цилиндров и поддержания

ее значения в пределах ± 5 %. Целесообразно применение прибора, позволяющего наблю-

дать за дозирующим устройством и цилиндрами, совершающими возвратно–

поступательные движения. Во время испытания сосуды закрывают крышкой во избежание

испарения. При отсутствии других указаний в частной монографии элементы прибора

должны соответствовать размерам, указанным на рисунке. 2.9.3.–4.

Рисунок 2.9.3.–4. – Прибор 3, стеклянный сосуд и поршневый цилиндр

Размеры в миллиметрах

Прибор 4 (проточная ячейка). Прибор состоит из резервуара и насоса для среды раство-

рения; проточной ячейки; водяной бани для поддержания температуры среды растворения

(37 ± 0.5) °C. Используют ячейку размером, указанным в частной монографии.

Среду растворения прокачивают вверх через проточную ячейку с помощью насоса. Насос

должен иметь диапазон изменения подачи потока от 240 мл/ч до 960 мл/ч со стандартны-

ми скоростями потока 4 мл/мин, 8 мл/мин и 16 мл/мин и обеспечивать постоянство потока

с точностью ± 5 % от номинальной скорости потока; профиль потока должен быть сину-

соидальным с пульсацией (120 ± 10) пульс/мин. Допускается применение насоса без пуль-

сации. Методика испытания растворения с использованием проточной ячейки должна со-

держать параметры скорости потока и пульсации.

Проточную ячейку (см. рисунки 2.9.3.–5 и 2.9.3.–6), изготовленную из прозрачного инерт-

ного материала, устанавливают вертикально, используя систему фильтров, предотвраща-

ющих попадание нерастворившихся частиц из верхней части ячейки. Стандартные диа-

метры ячеек составляют 12 мм и 22.6 мм; нижний конус обычно заполняют маленькими

стеклянными шариками диаметром около 1 мм, один шарик диаметром около 5 мм поме-

щают на вершине конуса для защиты трубки ввода жидкости; для особых дозированных

форм (см. рисунки 2.9.3.–5 и 2.9.3.– 6) возможна установка держателя таблеток. Ячейку

погружают в водяную баню и поддерживают температуру (37 ± 0.5) °С.

Для фиксации кюветного приспособления в приборе используют зажим и два О-образных

кольца. С целью защиты от любых вибраций, вызываемых насосом, модуль растворения

отделяют от насоса. При этом положение насоса не должно быть выше уровня резервуар-

ных сосудов. Соединительные трубки должны быть по возможности короче, изготовлены

из подходящего инертного материала трубки, например, из политетрафторэтилена, с

внутренним диаметром 1.6 мм и инертными фланцевыми наконечниками.

Проверка пригодности прибора. Определение пригодности прибора для проведения испы-

таний на растворение должно включать установление соответствия размерам и требова-

ниям, приведенным выше. Кроме того, во время испытаний необходимо периодически

контролировать критические параметры, такие как объем и температура среды растворе-

ния, скорость вращения (приборы 1 и 2), скорость погружения (Прибор 3) и скорость по-

тока среды (прибор 4).

Проверку пригодности приборов для испытания на растворение проводят периодически.

Рисунок 2.9.3.- 5. – Прибор 4, большая ячейка для таблеток

и капсул (вверху), держатель таблеток для большой ячейки (внизу)

Размеры в миллиметрах, при отсутствии других указаний

Рисунок 2.9.3.-6. – Прибор 4, маленькая ячейка для таблеток и капсул (вверху),

держатель таблеток для маленькой ячейки (внизу)

Размеры в миллиметрах, при отсутствии других указаний

МЕТОДИКА

ПРИБОРЫ 1 и 2

Лекарственные формы с немедленным высвобождением

Методика. Указанный объем среды растворения (± 1 %) помещают в сосуд соответству-

ющего прибора. Собирают прибор, нагревают среду растворения до температуры (37 ±

0.5) °C и вынимают термометр. Испытание может быть проведено с вставленным термо-

метром, если его результаты, эквивалентны результатам, полученным в испытании без

термометра.

Одну дозированную единицу помещают в прибор, избегая при этом образования пузырь-

ков воздуха на ее поверхности. Включают прибор с заданной скоростью. Отбор проб про-

водят в указанное время или через интервалы времени из центра между поверхностью

среды растворения и верхней частью вращающейся корзины или лопасти на расстоянии

не менее 1 см от стенки сосуда. При необходимости многократного отбора проб, отобран-

ный объем заменяют равным объемом свежей среды растворения, подогретой до темпера-

туры 37 °C. При отсутствии необходимости подобной замены в расчет, вносят поправку

на изменение объема среды растворения. Во время испытания сосуд закрывают и контро-

лируют температуру среды растворения через соответствующие интервалы времени. Ана-

лиз пробы проводят, используя подходящий метод количественного определения

(5)

. По-

вторяют испытание на дополнительном количестве дозированных единиц.

Допускается использование оборудования с автоматизированным отбором проб или дру-

гими модификациями при условии идентичности результатов, полученных на модифици-

рованном приборе и приборе, описанном в данном разделе.

Среда растворения. Используют подходящую среду растворения. Измеряют объем при

температуре от 20 °C до 25 °C. При использовании в качестве среды растворения буфер-

ного раствора, pH устанавливают в пределах 0.05 единиц от указанного значения. Раство-

ренные газы могут вызывать образование пузырьков, способных изменять результаты ис-

пытания. В таких случаях растворенные газы должны быть удалены перед испытанием

(3)

Время. Если в спецификации указано одно значение времени растворения, испытание мо-

жет быть завершено за более короткий промежуток времени при условии соответствия

требованиям на минимальное количество растворенного вещества. Отбор проб должен

проводиться только в указанное время с точностью ± 2 %.

Лекарственные формы с пролонгированным высвобождением

Методика. Испытания проводят аналогично лекарственным формам с немедленным вы-

свобождением.

Среда растворения. Условия аналогичны приведенным для лекарственных форм с не-

медленным высвобождением.

Время. Время испытания, предусматривающее обычно три точки, указывают в часах.

Лекарственные формы с отложенным высвобождением

Методика. Используют методику А или методику В.

Методика А

– Кислотная стадия. 750 мл 0.1 М кислоты хлороводородной помещают в сосуд и со-

бирают прибор. Среду растворения нагревают до температуры (37 ± 0.5) °C. Одну

дозированную единицу помещают в прибор, закрывают сосуд и включают прибор с за-

данной скоростью. Через 2 ч отбирают пробу жидкости и сразу проводят испытание в

условиях, описанных для буферной стадии. Анализ пробы проводят подходящим ме-

тодом количественного определения.

– Буферная стадия. Добавление буферного раствора и установление pH осуществляют в

течение 5 мин. В сосуд прибора, работающего с заданной скоростью, добавляют 250 мл

0.20 М раствора тринатрия фосфата додекагидрата Р, подогретого до температуры

(37 ± 0.5) °С. При необходимости доводят значение pH до 6.8 ± 0.05 2 М хлороводород-

ной кислотой Р или 2 М раствором натрия гидроксида Р. Испытание проводят в тече-

ние 45 мин или указанного времени. Затем отбирают пробу жидкости и проводят ее

анализ, используя подходящий метод количественного определения.

Методика В

– Кислотная стадия. 1000 мл 0.1 М кислоты хлороводородной помещают в сосуд и соби-

рают прибор. Среду растворения нагревают до температуры (37 ± 0.5) °C. Одну до-

зированную единицу помещают в прибор, закрывают сосуд и включают прибор с за-

данной скоростью. Через 2 ч отбирают пробу жидкости и сразу проводят испытание в

условиях, описанных для буферной стадии. Испытание пробы проводят подходящим

методом количественного определения.

– Буферная стадия. Используют буферный раствор, предварительно подогретый до тем-

пературы (37 ± 0.5) °C. Сливают кислоту из сосуда и добавляют 1000 мл фосфатного

буферного раствора с pH 6.8, приготовленного путем смешивания 0.1 М хлороводород-

ной кислоты и 0.20 М раствора тринатрия фосфата додекагидрата Р (3:1, об/об) и

при необходимости доведенного до рН 6.8 ± 0.05 2 М хлороводородной кислотой или

2 М раствором натрия гидроксида Р. Также допускается выполнение описанной опе-

рации путем изъятия из прибора сосуда с кислотой, замены его другим сосудом, содер-

жащим буферный раствор с последующим переносом в него дозированной единицы.

Испытание продолжают в течение 45 мин или в течение указанного времени. Затем от-

бирают пробу жидкости и проводят анализ, используя подходящий метод количествен-

ного определения.

Время. Время, указанное в испытаниях, должно выдерживаться с точностью ± 2 %, при

отсутствии других указаний.

ПРИБОР 3

Лекарственные формы с немедленным высвобождением

Методика. Указанный объем среды растворения (± 1 %) помещают в каждый сосуд при-

бора. Собирают прибор, нагревают среду растворения до температуры (37 ± 0.5) °C и вы-

нимают термометр. По одной дозированной единице помещают в каждый поршневой ци-

линдр, совершающий возвратно-поступательные движения, избегая образование пузырь-

ков воздуха на ее поверхности. Затем прибор приводят в действие в соответствии с указа-

ниями. Во время возвратно-поступательного вверх-вниз движения цилиндр проходит об-

щее расстояние 9.9 – 10.1 см. В течение указанного интервала времени или в каждом из

указанных промежутков времени поднимают цилиндры и отбирают порцию пробы из

центра между поверхностью среды растворения и дном каждого сосуда. Анализ пробы

проводят соответствующим методом количественного определения. При необходимости

повторяют испытание с дополнительным количеством дозированных единиц.

Отобранную для анализа пробу заменяют равным объемом свежей среды растворения,

подогретой до температуры 37 °C, или при отсутствии необходимости подобной замены

в расчет вносят поправку на изменение объема среды растворения. Во время испытания

сосуд закрывают и контролируют температуру среды через соответствующие интервалы

времени.

Среда растворения. Условия аналогичны описанным для лекарственных форм с немед-

ленным высвобождением при использовании приборов 1 и 2.

Время. Условия аналогичны описанным для лекарственных форм с немедленным осво-

бождением при использовании приборов 1 и 2.

Лекарственные формы с пролонгированным высвобождением

Методика. Условия аналогичны описанным для лекарственных форм с немедленным вы-

свобождением при использовании прибора 3.

Среда растворения. Условия аналогичны описанным для лекарственных форм с пролон-

гированным высвобождением при использовании приборов 1 и 2.

Время. Условия аналогичны описанным для лекарственных форм с пролонгированным

высвобождением при использовании приборов 1 и 2.

Лекарственные формы с отложенным высвобождением

Методика. Условия аналогичны описанным для лекарственных форм с отложенным вы-

свобождением при использовании методики В и приборов 1 и 2. Для кислотной стадии

используют один ряд сосудов, для буферной стадии – следующий ряд сосудов при ука-

занном объеме среды растворения (обычно 300 мл).

Время. Условия аналогичны описанным для лекарственных форм с отложенным высво-

бождением при использовании приборов 1 и 2.

ПРИБОР 4

Лекарственные формы с немедленным высвобождением

Методика. Стеклянные шарики вносят в указанную ячейку. Одну дозированную единицу

помещают поверх шариков или, если указано, на проволочный держатель. Собирают

фильтрующую головку и фиксируют части прибора с помощью соответствующих зажи-

мов. Для достижения заданной скорости потока, измеренной с точностью 5 %, через ниж-

нюю часть ячейки насосом прокачивают среду растворения, нагретую до температуры (37

± 0.5) °С.

Элюат собирают фракциями в указанное время. Пробы анализируют подходящим мето-

дом количественного определения. Испытания повторяют с дополнительными дозирован-

ными единицами.

Среда растворения. Условия аналогичны описанным для лекарственных форм с немед-

ленным высвобождением при использовании приборов 1 и 2.

Время. Условия аналогичны описанным для лекарственных форм с немедленным высво-

бождением при использовании приборов 1 и 2.

Лекарственные формы с пролонгированным высвобождением

Методика. Условия аналогичны описанным для лекарственных форм с немедленным вы-

свобождением при использовании прибора 4.

Среда растворения. Условия аналогичны описанным для лекарственных форм с немед-

ленным высвобождением при использовании прибора 4.

Время. Условия аналогичны описанным для лекарственных форм с немедленным высво-

бождением при использовании прибора 4.

Лекарственные формы с отложенным высвобождением

Методика. Условия аналогичны описанным для лекарственных форм с отложенным вы-

свобождением при использовании указанной среды растворения и приборов 1 и 2.

Время. Условия аналогичны описанным для лекарственных форм с отложенным высво-

бождением при использовании приборов 1 и 2.

ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ

Лекарственные формы с немедленным высвобождением

Препарат выдерживает испытание, если степень растворения активного вещества в испы-

туемых дозированных единицах, соответствует требованиям, приведенным в таблице

2.9.3.–1, при отсутствии других указаний в частной монографии. Если полученные ре-

зультаты не соответствуют уровням S

и S

испытание продолжают до уровня S

. Величи-

на Q – регламентированная степень растворения активного вещества, выраженная в про-

центах от заявленного содержания. Значения степени растворения 5 %, 15 % и 25% , при-

веденные в таблице 2.9.3.–1, рассчитаны от заявленного содержания и имеют ту же раз-

мерность, что и Q.

Таблица 2.9.3.–1

Уровень

Количество испытуемых

единиц

Критерии приемлемости

Не менее Q + 5 % для каждой единицы

Среднее значение степени растворения 12 дози-

рованных единиц (S

+ S

) должно быть равно

или более Q, и ни одно значение не должно

быть менее Q – 15 %

Среднее значение степени растворения 24 дози-

рованных единиц (S

+ S

) должно быть

равно или больше Q, не более двух значений

могут быть менее Q – 15 % и ни одно значение

менее Q – 25 %

Лекарственные формы с пролонгированным высвобождением

Препарат выдерживает испытание, если степень растворения активного вещества в испы-

туемых дозированных единицах, соответствует требованиям, приведенным в таблице

2.9.3.–2, при отсутствии других указаний в частной монографии. Если полученные ре-

зультаты не соответствуют уровням L

и L

испытание продолжают до уровня L

. Пределы

степени растворения активного вещества выражают в процентах от заявленного содержа-

ния. Пределы охватывают каждое значение Q

– степень растворения на указанный мо-

мент времени. При указании более одного предела критерии приемлемости относят к

каждому индивидуальному пределу.

Таблица 2.9.3 .– 2

Уровень

Количество испытуемых

единиц

Критерии приемлемости

Ни одно индивидуальное значение не должно

выходить за установленные пределы; ни одно

индивидуальное значение не должно быть ниже

предела, установленного на момент завершения

испытания

Среднее значение степени растворения 12 дози-

рованных единиц (L

+ L

) должно находиться в

каждом установленном пределе и составлять

величину не менее установленной на момент

завершения испытания; ни одно значение не

должно превышать каждый установленный пре-

дел более, чем на 10 % от заявленного содержа-

ния; ни одно значение не должно быть ниже

предела, установленного на момент завершения

испытания более, чем на 10 % от заявленного

содержания

Среднее значение степени растворения 24 дози-

рованных единиц (L

+ L

) должно нахо-

диться в установленных пределах и составлять

величину не менее установленной на момент

завершения испытания; значение степени рас-

творения не более 2 из 24 дозированных единиц

могут превышать каждый установленный пре-

дел более, чем на 10 % от заявленного содержа-

ния; значение степени растворения не более 2 из

24 дозированных единиц могут быть ниже пре-

дела, установленного на момент завершения ис-

пытания более, чем на 10 % от заявленного со-

держания; ни одно значение не должно превы-

шать каждый установленный предел более, чем

на 20 % от заявленного содержания или каждое

значение не должно быть ниже предела, уста-

новленного на момент завершения испытания

более, чем на 20 % от заявленного содержания

Лекарственные формы с отложенным высвобождением

Кислотная стадия. Препарат выдерживает испытание, если степень растворения активно-

го вещества в испытуемых дозированных единицах, соответствует требованиям, приве-

денным в таблице 2.9.3.-3, при отсутствии других указаний в частной монографии. Испы-

тания продолжают до третьего уровня, если полученные результаты обеих (кислотной и

буферной) стадий не соответствует требованиям предыдущих уровней.

Таблица 2.9.3.–3

Уровень

Количество испытуемых

единиц

Критерии приемлемости

Ни одно индивидуальное значение не должно

превышать 10 %

Среднее значение степени растворения 12 до-

зированных единиц (А

+ А

) не должно пре-

вышать 10 % и ни одно значение не должна

иметь степень растворения более 25 %

Среднее значение степени растворения 24 до-

зированных единиц (А

+ А

) не должно

превышать 10 %; ни одно значение не должна

иметь степень растворения более 25 %

Буферная стадия. Препарат выдерживает испытание, если степень растворения активного

вещества в испытуемых дозированных единицах, соответствует требованиям, приведен-

ным в таблице 2.9.3.-4, при отсутствии других указаний в частной монографии. Испыта-

ния продолжают до третьего уровня, если полученные результаты обеих (кислотной и бу-

ферной) стадий не соответствует требованиям предыдущих уровней. Значение Q, приве-

денное в таблице 2.9.3.–4, должно составлять не менее 75 % при отсутствии других указа-

ний. Величина Q – регламентированная степень растворения активного вещества на обеих

(кислотной и буферной) стадиях, выраженная в процентах от заявленного содержания.

Значения степени растворения 5 %, 15 % и 25 %, приведенные в таблице, рассчитаны от

заявленного содержания и имеют ту же размерность, что и Q.

Таблица 2.9.3.-4

Уровень

Количество испытуемых

единиц

Критерии приемлемости

Не менее Q + 5 % для каждой единицы

Среднее значение степени растворения 12 до-

зированных единиц (B

+ B

) должно быть рав-

но или более Q, ни одно значение степени рас-

творения не должно быть менее Q – 15 %

Среднее значение степени растворения 24 до-

зированных единиц (B

+ B

) должно быть

равно или более Q, не более двух значений

степени растворения могут быть менее Q – 15

% и ни одно значение степени растворения ме-

нее Q – 25 %

Рекомендации по испытанию Растворение приведены в общей монографии 5.17.1.

(1)

Материал не должен сорбировать, реагировать и взаимодействовать с испытуемым образцом.

(2)

При использовании крышки в ней должны быть отверстия в количестве, достаточном для установления

термометра и отбора проб.

(3)

Испытуемые пробы фильтруют сразу после их отбора, если не указано, что фильтрование не является не-

обходимым. Используют инертный фильтр, не адсорбирующий активное вещество и не содержащий экстра-

гирующих веществ, способных повлиять на результаты анализа.

(4)

Метод дегазации: нагревают среду растворения при осторожном перемешивании до температуры 41 °C,

сразу фильтруют под вакуумом, используя фильтр с размером пор 0.45 мкм или менее, и продолжают пере-

мешивание под вакуумом около 5 мин. Допускается использование другого валидированного метода дегаза-

ции.